1776 год принес несчастье в семью императрицы: 15 апреля скоропостижно скончалась жена великого князя Наталья Алексеевна. Она вынашивала ребенка, который умер в утробе матери, что привело к заражению крови. Запоздалые попытки врачей спасти жизнь великой княгини оказались безуспешными. Распространялись слухи, что Екатерина повлияла на врачей, чтобы те намеренно промедлили с оказанием помощи жене Павла. Собиравшиеся у петербургских лавок обыватели ворчали: «Молодые женщины умирают, а старые бабы живут». Почти никто не сомневался, что самодержица рада уходу из жизни невестки, настраивавшей против нее Павла. Императрица принародно плакала на состоявшемся 20 апреля прощании с телом усопшей, поцеловала ей руку, а затем объявила в стране траур. На следующий день государыня быстро утешилась и в цветном платье, несмотря на траур, поехала в Царское Село отмечать свой 47-й день рождения. В знак торжества прозвучал залп из 101 пушки. Впрочем, на протяжении застолья новых залпов не последовало из уважения к памяти покойной.
Великий князь от переживания по поводу преждевременной смерти супруги заболел лихорадкой. Императрица показала ему обнаруженные в бумагах Натальи Алексеевны тайные любовные записки, адресованные графу Андрею Кирилловичу Разумовскому (сыну последнего украинского гетмана К. Г. Разумовского). Возможно, Екатерина Вторая намекнула сыну, что вовсе не он отец того ребенка, которого вынашивала великая княгиня. После этого великий князь не пришел ни на панихиду, ни на похороны своей умершей жены.
Чтобы Павел Петрович от семейных дел не обратился к политике, императрица быстро нашла для него новую супругу. Выбор Екатерины пал на Софию Доротею Августу Луизу Вюртембергскую, приходившуюся племянницей Фридриху Второму. Оба монарха — русская императрица и прусский король — сочли возможный союз обоюдовыгодным. В июне 1776 года великий князь отправился в Берлин знакомиться с принцессой. Павел Петрович счел Софию очень привлекательной: «Я нашел невесту свою такову, какову только желать мысленно мог: недурна собой, велика, стройна, незастенчива, отвечает умно и расторопно». Невеста получила от русской правительницы подробную инструкцию, как надлежит усмирять вспыльчивого Павла и держаться вместе с ним в стороне от государственных дел. София твердо выразила согласие подчиниться правилам, установленным будущей свекровью, и этим расположила к себе Екатерину. Прибыв в Россию, прусская принцесса приняла православное крещение, получив новое имя — Мария Федоровна.
Свадьба состоялась 26 сентября 1776 года; в декабре следующего года великая княгиня родила супругу первенца, которого по настоянию императрицы назвали Александром — в честь Александра Македонского и Александра Невского, покровителя Санкт-Петербурга. В дальнейшем Мария Федоровна родила от Павла Петровича еще трех сыновей и шестерых дочерей.
Екатерина заботилась о физическом развитии внуков, но главное внимание уделяла их обучению: «Сперва учить: чтению, письму, рисованию, арифметике… Затем последуют: география, хронология, астрономия и математика, но запрещается принуждать детей твердить много наизусть… Далее история, законы российские, не узнав коих, невозможно знать и порядки, коими правится Россия». Очень важным императрица считала изучение иностранных языков. Детям преподавали минералогию на латыни, зоологию на французском и ботанику на немецком, чтобы они могли достичь в этих языках совершенства. Больше других внуков императрица любила Александра, которого всячески баловала. Но ответного чувства у мальчика не возникло. Исследователи полагают, что одной из вероятных причин этого мог послужить психологический шок ребенка, впервые столкнувшегося с крепостничеством. Воспитатель Александра светлейший князь Н. И. Салтыков и его супруга и свояченица получили известность своими утонченными издевательствами над крестьянами.
Старая Наталья Владимировна, супруга князя, с возрастом полностью лишилась волос и решила, что этого никто не узнает, если она будет держать своего парикмахера взаперти. Сам факт содержания парикмахера взаперти вскоре стал всем известен, но надуманная причина служила для Салтыковой оправданием ее жестокости. Для крепостного парикмахера сколотили деревянный ящик, в котором он проводил круглые сутки, выбираясь из него лишь для того, чтобы водрузить парик на лысый череп хозяйки. В том же ящике он принимал пищу, получая за день несколько кусков хлеба и кружку воды. Пленник деревянного ящика сильно напугал Александра.
Не меньше могли шокировать ребенка разговоры супругов Салтыковых, которые спокойно, и даже со смехом, обсуждали издевательства над крепостными Александры Владимировны Козловской — родной сестры Натальи Владимировны. Козловская за малейшую провинность жестоко избивала или травила собаками своих крестьян. Одной из крепостных девок, которая на свою беду отличалась особенной красотой, Козловская «вложив пальцы в рот, разодрала губы до ушей».
Екатерина Великая не обращала внимания на подобные происшествия, поскольку была обязана Салтыкову появлением нового любовника. В обход Потемкина Салтыков подыскал для государыни молодого фаворита — князя Платона Александровича Зубова и пользовался благодарностью и императрицы, и самого Зубова. В качестве вознаграждения Салтыков получил 6 тысяч душ крепостных и «придворное содержание» в 20 тысяч рублей.
Юный Александр под воздействием свободолюбивых идей второго своего воспитателя — Фредерика Сезара де Лагарпа, возненавидел «рабство». Бездействие Екатерины он считал постыдным. По свидетельству князя А. Чарторыжского, «русский князь, будущий преемник Екатерины, ее внук и любимый ученик… отрицал и ненавидел убеждения своей бабки, отвергал недостойную политику России, страстно любил справедливость и свободу».
Однако Екатерина Алексеевна полагала, что Александр считает ее безупречной и станет подражать ей в своей политике, когда придет его время занять российский трон. Кроме того, Екатерина Вторая планировала освободить Грецию — родную землю православия — от турецкого ига и сделать ее правителем своего второго внука, Константина, родившегося в 1779 году. Тогда крупнейшими государствами православного Востока будут править два единоутробных коронованных брата, и русский народ станет как бы старшим братом по отношению к греческому. Сама идея назвать второго внука Константином исходила от императрицы: по ее замыслу ему должен был подчиниться Стамбул. Замыслы Екатерины Второй полностью поддерживал ее бывший фаворит князь Потемкин, который до самой смерти (в 1791 году) строил смелые внешнеполитические проекты. Идея союза русской и греческой монархий легла в основу Восточной системы — нового ориентира в российской внешней политике, заменившего проанглийскую Северную систему Панина.